此后数年，王阳明长期栖居浙江，不问政事。
明世宗嘉靖六年，两广地区思恩、田州民族首领卢苏、王受造反，王阳明得旨起复，出任都察院左都御史，总督两广及江西、湖广军务。
出征途中，王阳明提出了招抚为上策，征剿为辅助的平叛策略。
同年十二月，王阳明率军抵达思恩，卢苏、王受不战而降；
嘉靖七年二月，王阳明挥师南宁，思田叛乱迅速平息；
嘉靖七年七月，八寨、断藤峡盗乱进剿殆尽，思田靖乱全面献捷。
王阳明的肺结核病情因战事而进一步恶化。
他数次上疏朝廷，乞求告老还乡养病，但始终未得批复。
平定思田叛乱后，王阳明于当年八月，不等朝廷回复便启程返乡。
十一月二十九，王阳明在归乡途中，于江西南安府大庾县青龙铺在船上病故，临终前留下遗言：此心光明，亦复何言。
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