建安二十四年(公元219年),孙权派吕蒙袭杀关羽,攻占荆州。

        章武元年四月(公元221年),刘备在成都称帝,任命马良为侍中。

        次年二月,刘备亲率大军东征孙吴,抵达猇亭(今湖北宜昌市猇亭区),马良随军出征,帮助刘备出谋划策。

        为了策动武陵郡境内的蛮夷部族协助征讨东吴,刘备派马良携带大量的金银财帛,收买当地的蛮夷部族首领,授予他们官爵。

        孙权任命陆逊为大都督,率军阻击刘备。两军在夷陵(今湖北宜昌市)相持不下,一直到了六月份都没有分出胜负。

        当时天气炎热,刘备命令军队移营到林荫之中,陆逊采用火攻的方式,突然发动袭击,斩杀蜀军大将张南、冯习以及蛮族首领沙摩柯,刘备的军队大败,死者数万人。

        夷陵战败,刘备率领残军退守永安(今重庆市奉节县),后来打听才知道马良在五谿(今湖南省怀化市)战死。

        马良去世时年仅三十六岁,刘备悲痛不已,任命马良的儿子马秉为骑都尉。

        马良家乡的人们有谚语“马氏五常,白眉最良”称赞他的贤能;他自己也曾在草拟给孙权的举荐书中自我夸赞:

        其人才华出众,是荆州地区的杰出人物;虽然缺少随机应变的口才,却能很好地完成君主交予的任务。

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