不久，诸葛亮又秘密上表后主刘禅，如果自己发生不幸，朝政大事可交付给蒋琬接替。
建兴十二年（公元234年）八月，诸葛亮病逝，蒋琬升任尚书令。
不久，后主刘禅有擢升蒋琬代理中都护，假节，兼任益州刺史。
次年，蒋琬又升任大将军，录尚书事，封为安阳亭侯。
蒋琬接替已故丞相诸葛亮主持蜀国朝政，当时因为丞相诸葛亮刚去世不久，蜀国上下都面临危险的局势，众人无不感动恐惧。
蒋琬受到提拔重用，地位在群臣之上，但他既不感到忧伤，也不觉得喜悦，神态举止完全和平时一样。
因此，众人就逐渐对他感到佩服和认可。
延熙元年（公元238年），蒋琬率大军北上防备曹魏入侵，驻扎在汉中。
次年三月，后主刘禅擢升蒋琬为大司马，并下诏给蒋琬，命他开府治事。
大司马府的东曹掾杨戏，生性高傲而不讲礼节；
蒋琬平常和他谈论事情，他经常故意不回答。
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